Efeitos secundários do vardenafil sublingual
Assim, o tratamento concomitante só deve ser iniciado se o doente estiver estabilizado na sua terapêutica com bloqueadores-alfa. Naqueles doentes que estão estabilizados sob terapêutica com bloqueador-alfa, vardenafil deve ser iniciado com a dose inicial recomendada mais baixa de 5 mg. Vardenafil pode ser administrado em qualquer altura com tansulosina ou alfuzosina. Deve-se considerar fazer um intervalo entre tomas quando vardenafil é prescrito concomitantemente com outros bloqueadores-alfa. Com base em resultados de estudos de interações conduzidos com vardenafil em doentes com hiperplasia benigna da próstata (HBP) com terapêutica estabilizada com tansulosina, terazosina ou alfuzosina: • Quando se administrou vardenafil em doses de 5 ou 10 mg com antecedentes de uma terapêutica estável com alfuzosina, em comparação com o placebo, não se observou uma redução sintomática da pressão sanguínea. Com base em resultados de estudos de interações conduzidos com vardenafil em doentes com hiperplasia benigna da próstata (HBP) com terapêutica estabilizada com tansulosina, terazosina ou alfuzosina: • Quando se administrou 5 mg de vardenafil simultaneamente com 5 ou 10 mg de terazosina, um dos 21 doentes teve hipotensão postural sintomática. Interacções: Num estudo específico em que vardenafil (20 mg) foi coadministrado com nifedipina de libertação lenta (30 mg ou 60 mg) a doentes hipertensos houve uma redução adicional de 6 mmHg da pressão arterial sistólica em supino e de 5 mmHg da pressão arterial diastólica em supino, acompanhada por um aumento de 4 bpm na frequência cardíaca. Interacções: A administração concomitante de inibidores da fosfodiesterase (por exemplo, sildenafil, Tadalafil, vardenafil) com Mononitrato de isossorbida potencia a diminuição da pressão arterial. Esta poderá levar a complicações cardiovasculares que ponham em risco a vida. Doentes que realizem tratamento com Mononitrato de isossorbida não devem, por isso, utilizar inibidores da fosfodiesterase (sildenafil, taladafil, vardenafil).
Indicações terapêuticas aprovadas em Portugal
Assim, o tratamento concomitante só deve ser iniciado se o doente estiver estabilizado na sua terapêutica com bloqueadores-alfa. Naqueles doentes que estão estabilizados sob terapêutica com bloqueador-alfa, vardenafil deve ser iniciado com a dose inicial recomendada mais baixa de 5 mg. Vardenafil pode ser administrado em qualquer altura com tansulosina ou alfuzosina. Deve-se considerar fazer um intervalo entre tomas quando vardenafil é prescrito concomitantemente com outros bloqueadores-alfa. Com base em resultados de estudos de interações conduzidos com vardenafil em doentes com hiperplasia benigna da próstata (HBP) com terapêutica estabilizada com tansulosina, terazosina ou alfuzosina: • Quando se administrou vardenafil em doses de 5 ou 10 mg com antecedentes de uma terapêutica estável com alfuzosina, em comparação com o placebo, não se observou uma redução sintomática da pressão sanguínea.
Biodisponibilidade melhorada
Com base em resultados de estudos de interações conduzidos com vardenafil em doentes com hiperplasia benigna da próstata (HBP) com terapêutica estabilizada com tansulosina, terazosina ou alfuzosina: • Quando se administrou 5 mg de vardenafil simultaneamente com 5 ou 10 mg de terazosina, um dos 21 doentes teve hipotensão postural sintomática. Interacções: Num estudo específico em que vardenafil (20 mg) foi coadministrado com nifedipina de libertação lenta (30 mg ou 60 mg) a doentes hipertensos houve uma redução adicional de 6 mmHg da pressão arterial sistólica em supino e de 5 mmHg da pressão arterial diastólica em supino, acompanhada por um aumento de 4 bpm na frequência cardíaca. Interacções: A administração concomitante de inibidores da fosfodiesterase (por exemplo, sildenafil, Tadalafil, vardenafil) com Mononitrato de isossorbida potencia a diminuição da pressão arterial. Esta poderá levar a complicações cardiovasculares que ponham em risco a vida. Doentes que realizem tratamento com Mononitrato de isossorbida não devem, por isso, utilizar inibidores da fosfodiesterase (sildenafil, taladafil, vardenafil). Interacções: interações que resultam numa contraindicação de utilização concomitante: A administração concomitante de Nitroglicerina com outros vasodilatadores (p.ex. inibidores da PDE5 como o sildenafil, tadalafil, vardenafil) pode potenciar o efeito de diminuição da pressão arterial de Nitroglicerina. Interacções: Sildenafil, tadalafil e vardenafil cada um destes inibidores da fosfodiesterase é metabolizado, pelo menos em parte, pela CYP3A, e a CYP3A pode ser inibida pela claritromicina quando administrada concomitantemente. A administração concomitante de claritromicina com sildenafil, tadalafil ou vardenafil resultaria provavelmente numa exposição aumentada ao inibidor da fosfodiesterase. Deve ser considerada a redução da dose de sildenafil, tadalafil e vardenafil quando estes fármacos são administrados concomitantemente com a claritromicina. Interacções: FOSFODIESTERASE, INIBIDORES TIPO 5 (PDE-5): Para o tratamento da disfunção erétil: Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil: Tendo por base considerações teóricas, é expectável que Darunavir / Cobicistate aumente as concentrações plasmáticas destes inibidores PDE-5. (inibição do CYP3A) Recomenda-se precaução com a administração concomitante dos inibidores PDE-5 para o tratamento da disfunção erétil com Darunavir / Cobicistate. Se for indicada a utilização concomitante de Darunavir / Cobicistate com sildenafil, vardenafil ou tadalafil, recomenda-se que a dose única de sildenafil não exceda os 25 mg em 48 horas, a dose única de vardenafil não exceda 2,5 mg em 72 horas e que a dose única de tadalafil não exceda 10 mg em 72 horas.
| Produto | Dosagem | Quantidade + Bónus | Preço | |
|---|---|---|---|---|
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Para o tratamento da disfunção erétil: Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil: Tendo por base considerações teóricas, é expectável que Darunavir / Cobicistate aumente as concentrações plasmáticas destes inibidores PDE-5. Interacções: interações farmacodinâmicas: Inibidores da PDE5: Estudos pré-clínicos em modelos animais revelaram um efeito aditivo de diminuição da pressão arterial sistémica quando o riociguat foi associado ao sildenafil ou ao vardenafil. Com doses mais elevadas, observou-se, em alguns casos, um excesso dos efeitos aditivos sobre a pressão arterial sistémica. Num estudo exploratório de interação realizado em 7 doentes com HAP em tratamento estável com sildenafil (20 mg três vezes por dia), doses únicas de riociguat (0,5 mg e 1 mg em sequência) revelaram efeitos hemodinâmicos aditivos.
- O vardenafil sublingual pode ser uma alternativa para doentes com má adesão à terapêutica oral devido a efeitos gastrointestinais.
- A via sublingual evita a degradação do fármaco pelo suco gástrico, o que pode aumentar a consistência da resposta terapêutica.
- Em doentes com diabetes mellitus, a disfunção erétil é mais prevalente, e o vardenafil sublingual pode ser eficaz nestes casos.
- Após prostatectomia radical, o vardenafil sublingual pode auxiliar na recuperação da função erétil, embora a evidência seja limitada.
- A eficácia do vardenafil sublingual em doentes com lesão medular foi demonstrada em alguns estudos clínicos.
- O vardenafil sublingual não deve ser utilizado como afrodisíaco por homens sem disfunção erétil, pois não aumenta o desempenho em condições normais.
- A resposta ao vardenafil sublingual pode ser afetada por fatores psicológicos, como ansiedade de desempenho ou depressão.
- O acompanhamento médico regular é essencial para avaliar a eficácia e a segurança do vardenafil sublingual a longo prazo.
Neste estudo não foram investigadas doses de riociguat superiores a 1 mg. Foi realizado um estudo de associação durante 12 semanas em 18 doentes com HAP em tratamento estável com sildenafil (20 mg três vezes por dia) e riociguat (1,0 mg a 2,5 mg três vezes por dia) em comparação com sildenafil isolado. Na extensão a longo prazo deste estudo (não controlado), a utilização concomitante de sildenafil e riociguat resultou numa taxa elevada de descontinuação, predominantemente devida a hipotensão. Não se observou qualquer evidência de um efeito clínico favorável resultante da associação na população estudada. A utilização concomitante de riociguat com inibidores da PDE5 (como o sildenafil, tadalafil, vardenafil) é contraindicada. Interacções: Os medicamentos que estão especificamente contraindicados, por se esperar interação importante e potencial para acontecimentos adversos graves: Vardenafil: Concentrações plasmáticas aumentadas de vardenafil.
| Efeito adverso | Frequência | Gravidade | Recomendação |
|---|---|---|---|
| Cefaleia | Frequente (10–15%) | Ligeira a moderada | Analgésicos simples, se necessário |
| Rubor facial | Frequente (10%) | Ligeira | Transitório, sem intervenção |
| Congestão nasal | Comum (5–10%) | Ligeira | Descongestionantes se incómodo |
| Dispepsia | Pouco frequente (3–5%) | Ligeira | Tomar com pouca água |
| Alterações visuais | Raro (1%) | Ligeira | Informar o médico se persistir |
Interacções: A utilização concomitante de inibidores da fosfodiesterase-5 (p. ex., sildenafil, tadalafil, vardenafil) e terazosina pode conduzir lovegra portugal a hipotensão sintomática em alguns doentes. Interacções: Sildenafil, Vardenafil e Tadalafil: O uso concomitante não é recomendado. Pode resultar num aumento das reações adversas associadas ao inibidor de PDE5, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo (recorrer à informação de prescrição do inibidor da PDE5).
Precauções em doentes com patologia cardiovascular
Com doses mais elevadas, observou-se, em alguns casos, um excesso dos efeitos aditivos sobre a pressão arterial sistémica. Num estudo exploratório de interação realizado em 7 doentes com HAP em tratamento estável com sildenafil (20 mg três vezes por dia), doses únicas de riociguat (0,5 mg e 1 mg em sequência) revelaram efeitos hemodinâmicos aditivos. Neste estudo não foram investigadas doses de riociguat superiores a 1 mg. Foi realizado um estudo de associação durante 12 semanas em 18 doentes com HAP em tratamento estável com sildenafil (20 mg três vezes por dia) e riociguat (1,0 mg a 2,5 mg três vezes por dia) em comparação com sildenafil isolado. Na extensão a longo prazo deste estudo (não controlado), a utilização concomitante de sildenafil e riociguat resultou numa taxa elevada de descontinuação, predominantemente devida a hipotensão.
Perfil de tolerabilidade na população idosa
Não se observou qualquer evidência de um efeito clínico favorável resultante da associação na população estudada. A utilização concomitante de riociguat com inibidores da PDE5 (como o sildenafil, tadalafil, vardenafil) é contraindicada. Interacções: Os medicamentos que estão especificamente contraindicados, por se esperar interação importante e potencial para acontecimentos adversos graves: Vardenafil: Concentrações plasmáticas aumentadas de vardenafil. Interacções: A utilização concomitante de inibidores da fosfodiesterase-5 (p. ex., sildenafil, tadalafil, vardenafil) e terazosina pode conduzir lovegra portugal a hipotensão sintomática em alguns doentes. Os doentes devem ser advertidos sobre estes possíveis efeitos secundários quando utilizam inibidores da PDE5 com Fosamprenavir/ritonavir. É contraindicada a administração concomitante de Fosamprenavir com dose baixa de ritonavir com sildenafil utilizado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Interacções: INDINAVIR NÃO POTENCIADO INIBIDORES DA PDE5: Vardenafil 10 mg SD (Indinavir 800 mg TID) É provável que a administração concomitante de indinavir com vardenafil provoque um aumento de vardenafil através da inibição competitiva do metabolismo. A dose de vardenafil não deve exceder um máximo de 2,5 mg num período de 24 horas nos doentes em terapêutica concomitante com indinavir. INIBIDORES DA PDE5: Vardenafil: interação não estudada. A dose de vardenafil não deve exceder um máximo de 2,5 mg num período de 72 horas, quando administrado com um inibidor da protease potenciado.
Vantagens da via sublingual face aos comprimidos
Utilizar com mais monitorização dos acontecimentos adversos associados ao aumento da exposição ao vardenafil. Interacções: interações E RECOMENDAÇÕES POSOLÓGICAS COM OUTROS MEDICAMENTOS INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO 5 (PDE-5): Vardenafil, Tadalafil: Não foi estudado. Não é necessário qualquer ajuste da dose. Interacções: Efeitos do Ritonavir nos Medicamentos Não anti-retrovirais coadministrados: Vardenafil: O uso concomitante de vardenafil com ritonavir é contraindicado. Interacções: Medicamentos que são substrato da glicoproteína-P: Inibidores da fosfodiasterase tipo 5 (IFDE5): Vardenafil (saquinavir/ritonavir) As concentrações do vardenafil podem ser aumentadas quando coadministrado com saquinavir/ritonavir.
Dosagem recomendada na forma sublingual
contraindicado em combinação com saquinavir/ritonavir devido ao risco de arritmia cardíaca potencialmente fatal. Interacções: INIBIDORES DA PDE-5: Sildenafil, tadalafil, vardenafil: A administração concomitante de sildenafil e vardenafil com telaprevir não é recomendada. Interacções: INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE 5 (PDE5): Sildenafil, Vardenafil Não foi realizado qualquer estudo de interação. É esperado que a coadministração de tipranavir e ritonavir em dose baixa com inibidores da PDE5 aumente significativamente as concentrações de PDE5 e pode resultar num aumento dos efeitos adversos associados à inibição da PDE5, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo. Inibição da CYP 3A4 pelo tipranavir/r. Interacções: Inibidores FDE-5 para o tratamento da disfunção erétil (DE): Vardenafil: Não estudados. O uso concomitante de vardenafil e nelfinavir pode aumentar os níveis plasmáticos do vardenafil. Utilizar com mais monitorização dos acontecimentos adversos associados ao aumento da exposição ao vardenafil. Interacções: interações E RECOMENDAÇÕES POSOLÓGICAS COM OUTROS MEDICAMENTOS INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO 5 (PDE-5): Vardenafil, Tadalafil: Não foi estudado. Não é necessário qualquer ajuste da dose. Interacções: Efeitos do Ritonavir nos Medicamentos Não anti-retrovirais coadministrados: Vardenafil: O uso concomitante de vardenafil com ritonavir é contraindicado. Interacções: Medicamentos que são substrato da glicoproteína-P: Inibidores da fosfodiasterase tipo 5 (IFDE5): Vardenafil (saquinavir/ritonavir) As concentrações do vardenafil podem ser aumentadas quando coadministrado com saquinavir/ritonavir.
Início de ação e tempo para o efeito máximo
Interacções: interações que resultam numa contraindicação de utilização concomitante: A administração concomitante de Nitroglicerina com outros vasodilatadores (p.ex. inibidores da PDE5 como o sildenafil, tadalafil, vardenafil) pode potenciar o efeito de diminuição da pressão arterial de Nitroglicerina. Interacções: Sildenafil, tadalafil e vardenafil cada um destes inibidores da fosfodiesterase é metabolizado, pelo menos em parte, pela CYP3A, e a CYP3A pode ser inibida pela claritromicina quando administrada concomitantemente. A administração concomitante de claritromicina com sildenafil, tadalafil ou vardenafil resultaria provavelmente numa exposição aumentada ao inibidor da fosfodiesterase. Deve ser considerada a redução da dose de sildenafil, tadalafil e vardenafil quando estes fármacos são administrados concomitantemente com a claritromicina.
Efeitos secundários comuns
Interacções: FOSFODIESTERASE, INIBIDORES TIPO 5 (PDE-5): Para o tratamento da disfunção erétil: Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil: Tendo por base considerações teóricas, é expectável que Darunavir / Cobicistate aumente as concentrações plasmáticas destes inibidores PDE-5. (inibição do CYP3A) Recomenda-se precaução com a administração concomitante dos inibidores PDE-5 para o tratamento da disfunção erétil com Darunavir / Cobicistate. Se for indicada a utilização concomitante de Darunavir / Cobicistate com sildenafil, vardenafil ou tadalafil, recomenda-se que a dose única de sildenafil não exceda os 25 mg em 48 horas, a dose única de vardenafil não exceda 2,5 mg em 72 horas e que a dose única de tadalafil não exceda 10 mg em 72 horas. Para o tratamento da disfunção erétil: Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil: Tendo por base considerações teóricas, é expectável que Darunavir / Cobicistate aumente as concentrações plasmáticas destes inibidores PDE-5. Interacções: interações farmacodinâmicas: Inibidores da PDE5: Estudos pré-clínicos em modelos animais revelaram um efeito aditivo de diminuição da pressão arterial sistémica quando o riociguat foi associado ao sildenafil ou ao vardenafil. contraindicado em combinação com saquinavir/ritonavir devido ao risco de arritmia cardíaca potencialmente fatal.
Vardenafil sublingual na disfunção erétil grave
Interacções: Sildenafil, Vardenafil e Tadalafil: O uso concomitante não é recomendado. Pode resultar num aumento das reações adversas associadas ao inibidor de PDE5, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo (recorrer à informação de prescrição do inibidor da PDE5). Os doentes devem ser advertidos sobre estes possíveis efeitos secundários quando utilizam inibidores da PDE5 com Fosamprenavir/ritonavir. É contraindicada a administração concomitante de Fosamprenavir com dose baixa de ritonavir com sildenafil utilizado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Interacções: INDINAVIR NÃO POTENCIADO INIBIDORES DA PDE5: Vardenafil 10 mg SD (Indinavir 800 mg TID) É provável que a administração concomitante de indinavir com vardenafil provoque um aumento de vardenafil através da inibição competitiva do metabolismo.
Contraindicações absolutas
A dose de vardenafil não deve exceder um máximo de 2,5 mg num período de 24 horas nos doentes em terapêutica concomitante com indinavir. INIBIDORES DA PDE5: Vardenafil: interação não estudada. A dose de vardenafil não deve exceder um máximo de 2,5 mg num período de 72 horas, quando administrado com um inibidor da protease potenciado. Interacções: Inibidores FDE-5 para o tratamento da disfunção erétil (DE): Vardenafil: Não estudados. O uso concomitante de vardenafil e nelfinavir pode aumentar os níveis plasmáticos do vardenafil. Interacções: INIBIDORES DA PDE-5: Sildenafil, tadalafil, vardenafil: A administração concomitante de sildenafil e vardenafil com telaprevir não é recomendada. Interacções: INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE 5 (PDE5): Sildenafil, Vardenafil Não foi realizado qualquer estudo de interação. É esperado que a coadministração de tipranavir e ritonavir em dose baixa com inibidores da PDE5 aumente significativamente as concentrações de PDE5 e pode resultar num aumento dos efeitos adversos associados à inibição da PDE5, incluindo hipotensão, alterações visuais e priapismo. Inibição da CYP 3A4 pelo tipranavir/r. Deve ser tomada especial atenção na prescrição dos inibidores da PDE5 sildenafil ou vardenafil em doentes a receber Tipranavir, coadministrado com ritonavir em dose baixa Não foi estabelecida uma dose segura e efetiva quando usados com Tipranavir, coadministrado com ritonavir em dose baixa. Existe um potencial aumentado para a ocorrência de acontecimentos adversos associados aos inibidores da PDE5 (que incluem perturbações visuais, hipotensão, ereção prolongada, e síncope).
| Parâmetro | Comprimido sublingual | Comprimido revestido | Observações |
|---|---|---|---|
| Tempo até início de ação | 10–15 minutos | 30–60 minutos | Início mais rápido por via sublingual |
| Biodisponibilidade | Aproximadamente 32% | Aproximadamente 15% | Efeito de primeira passagem reduzido |
| Concentração plasmática máxima | Alcançada aos 20–30 minutos | Alcançada aos 45–90 minutos | Menor variabilidade individual |
| Efeito dos alimentos | Mínimo | Redução da absorção com refeições ricas em gordura | Vantagem da formulação sublingual |
| Semi-vida de eliminação | 4–5 horas | 4–5 horas | Sem diferença significativa |
É contraindicada a coadministração de Tipranavir/ritonavir com sildenafil, quando utilizado para tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Interacções: FOSFODIESTERASE, INIBIDORES TIPO 5 (PDE-5) Para o tratamentoda disfunção erétil Sildenafil Tadalafil Vardenafil Tendo por base considerações teóricas, é expectável que DRV/COB aumente as concentrações plasmáticas destes inibidores PDE-5.
- Em Portugal, o vardenafil está sujeito a receita médica, não podendo ser adquirido sem prescrição.
- As farmácias comunitárias portuguesas dispensam vardenafil apenas mediante apresentação de receita válida, em formato eletrónico ou manual.
- O vardenafil não é comparticipado pelo Serviço Nacional de Saúde, sendo o custo integralmente suportado pelo utente.
- A venda de vardenafil sublingual fora das farmácias autorizadas é ilegal e representa um risco para a saúde pública.
- O aconselhamento farmacêutico sobre a utilização de vardenafil sublingual deve incluir a verificação de interações medicamentosas relevantes.
- A automedicação com vardenafil sublingual é desaconselhada, pois a disfunção erétil pode ser sintoma de doença cardiovascular subjacente.
- Os médicos portugueses devem avaliar o risco cardiovascular antes de prescrever vardenafil sublingual, seguindo as orientações da Sociedade Europeia de Cardiologia.
(inibição do CYP3A) Recomenda-se precaução coma administração concomitante dos inibidores PDE-5 para o tratamento dadisfunçãoerétil com este medicamento.
Posologia e modo de administração corretos
Deve ser tomada especial atenção na prescrição dos inibidores da PDE5 sildenafil ou vardenafil em doentes a receber Tipranavir, coadministrado com ritonavir em dose baixa Não foi estabelecida uma dose segura e efetiva quando usados com Tipranavir, coadministrado com ritonavir em dose baixa. Existe um potencial aumentado para a ocorrência de acontecimentos adversos associados aos inibidores da PDE5 (que incluem perturbações visuais, hipotensão, ereção prolongada, e síncope). É contraindicada a coadministração de Tipranavir/ritonavir com sildenafil, quando utilizado para tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Interacções: FOSFODIESTERASE, INIBIDORES TIPO 5 (PDE-5) Para o tratamentoda disfunção erétil Sildenafil Tadalafil Vardenafil Tendo por base considerações teóricas, é expectável que DRV/COB aumente as concentrações plasmáticas destes inibidores PDE-5. (inibição do CYP3A) Recomenda-se precaução coma administração concomitante dos inibidores PDE-5 para o tratamento dadisfunçãoerétil com este medicamento.
Impacto da ingestão de alimentos na absorção
Se for indicada a utilização concomitante de este medicamento com sildenafil, vardenafil ou tadalafil, recomenda-se que a doseúnica de sildenafil não exceda os 25 mg em 48 horas, a dose única de vardenafil não exceda 2,5 mg em 72 horas e que a dose única de tadalafil não exceda 10 mg em 72 horas. Interacções: Efeito do duvelisib na farmacocinética de outros medicamentos Substratos do CYP3A4 A coadministração de doses múltiplas de 25 mg de duvelisib BID durante 5 dias com uma dose única oral de 2 mg de midazolam, um substrato sensível do CYP3A4, em adultos saudáveis (N = 14), aumentou a AUC do midazolam em 4,3 vezes e a Cmáx em 2,2 vezes. Se for indicada a utilização concomitante de este medicamento com sildenafil, vardenafil ou tadalafil, recomenda-se que a doseúnica de sildenafil não exceda os 25 mg em 48 horas, a dose única de vardenafil não exceda 2,5 mg em 72 horas e que a dose única de tadalafil não exceda 10 mg em 72 horas. Interacções: Efeito do duvelisib na farmacocinética de outros medicamentos Substratos do CYP3A4 A coadministração de doses múltiplas de 25 mg de duvelisib BID durante 5 dias com uma dose única oral de 2 mg de midazolam, um substrato sensível do CYP3A4, em adultos saudáveis (N = 14), aumentou a AUC do midazolam em 4,3 vezes e a Cmáx em 2,2 vezes.
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